미래촌생활강좌 제226강 080602(월) : 생명공학의 미래/김미경박사
<동영상 사이트 : 수암연구소>
http://flvs.daum.net/flvPlayer.swf?vid=eO_nELTETV8$
복제강아지 미씨 (Missy), 그리운 가족 품으로
(개복제 상업화의 첫발을 내딛다)
1. 미국의 개복제 연구 착수 배경 ............................................................................ 2
2. 수암연구원의 개복제 연구 착수 배경 ................................................................... 3
3. 수암연구원의 개복제 연구 역량 .......................................................................... 3
4. 미국측 바이오아트사로부터 공동연구 제의 및 연구수행과정 .................................. 4
5. 복제 미씨 탄생, 가족에게 인도절차 ..................................................................... 6
6. 복제 미씨의 특성 ............................................................................................. 7
7. 개복제 연구관련 수암연구원의 연구성과 ............................................................... 8
8. 복제견 생산의 실용화 ........................................................................................ 8
9. 관련 특허 사항 ................................................................................................. 9
(재) 수암생명공학연구원
2008년 5월 21일 오전 8시(현지시간) 미국의 바이오아트(Bioarts)사 루 호손 사장은 미 전역에 생중계 되는 ABC 텔레비전의 굿모닝 아메리카라는 뉴스프로그램에 복제된 미씨 3두와 함께 출연하여, 한국의 수암연구팀이 10년간 미국에서 이루지 못했던 미씨 복제의 성공을 발표하였다.
1. 미국의 개복제 연구 착수 배경
1-1. 1997년, 보더 콜리종과 시베리안 허스키종의 혼혈종인 미씨 (Missy)를 복제하기 위해 미국의 아폴로그룹의 회장이자 Genetic Savings & Clone 회사 설립자인 존 스펄링 박사는 미화 3백 7십만불을 Texas A&M대학에 기부하여 Missyplicity project (미씨복제연구)를 시작하게 되었다. 아리조나의 거부인 존 스펄링은 미씨가 루 호손의 캘리포니아 집에서 살다가 죽기 이전, 1997년도부터 Missyplicity Project를 위해 자금을 제공해왔다. 존 스펄링으로부터 연구기금을 제공받은 Texas A&M 대학교의 과학자들은 2002년에 세계 최초의 복제 고양이 Copy Cat을 탄생시켰으나, 미씨복제연구는 실패하였다.
1-2. 2000년 2월, 미씨 복제를 위한 연구소식이 전 세계에 알려지면서 많은 사람들이 관심을 갖고 문의를 해오자, 존 스펄링은 Genetic Savings & Clone 이라는 상호로 동물복제 회사를 설립하였다.
1-3. 가족사: 미씨의 죽음 (2002년 7월 26일) 이후 미씨의 복제를 위한 수백만 달러의 추가 투자 발표가 이루어졌다. 미씨의 장례식을 계획 중이었던 조앤 호손과 존 스펄링부부는 미씨가 살아서 자신의 복제강아지를 만날 수 없다는 사실에 슬퍼했다. 조앤 호손의 아들이자 Missyplicity Project의 산하회사인 Genetic Savings & Clone사의 사장인 루 호손은 “미씨가 살아있는 동안 복제가 되기를 바랬다.”고 말했다. 또한 그는 “미씨는 특별하면서도 경험이 많은 현명한 개였기 때문에 자신의 복제견을 알아볼 수 있을 것이다.”라고 말했다. 그에 따르면 미씨의 복제 프로젝트는 미씨의 건강이 악화되면서 몇 백만달러의 추가 자금과 함께 가속화되었다고 한다. 그의 회사는 복제 과정을 수행하고 배아의 생존을 체크할 수 있는 로봇 공정을 도입하여 개 배아의 체외성숙 과정의 어려움을 극복하고자 했다. 만약 그러한 공정이 성공한다면 개 배아의 대량 생산이 가능해질 것이고, 그 결과 복제애완견의 탄생도 가능할 것으로 예견했다.
1-4. 2002년 7월 26일, 미씨는 15세로 생을 마감하였다. 그러나, 미씨의 세포는 유전자 은행에 동결보관되어 복제연구에 계속 사용할 수 있도록 준비하였다.
2. 황우석 박사의 개복제 연구 착수 배경
2-1. 신태영박사: 현재 Genetics & Clone 사의 후속회사인 바이오아트사의 수석과학자로 근무중인 신태영 박사는 서울대 수의대에서 수의학 석사와 박사학위를 받았다. 일본 동경대학의 박사후 연구원 과정과, 국립수의과학검역원 및 서울대에서 박사후 연구원으로 근무하던 중, 1998년말 미국 텍사스 A&M대학교의 웨스츄신 (Westhusin)교수가 미씨복제 프로젝트라는, 당시로서는 대형 연구과제를 수주하면서 이 팀의 복제실험 담당자로 합류하게 된다. 그러나 신박사는 수년간의 심혈을 기울인 연구에도 불구하고 사산된 복제견을 얻는데까지만 이르게 된다. 신박사는 이 과정에서 부수적 업적으로 세계 최초의 복제고양이인 CC (Copy Cat)를 탄생시켜 네이쳐지에 발표하였고, 이후 최초로 사슴을 복제하는데도 성공하였다.
2-2. 신박사의 제의: 결국 미국에서의 연구여건과 실험의 한계를 느낀 신박사는 2002년 미국에서 개최된 학회에 참석한 황우석 박사를 만나 자신들의 연구중단 상황에 대한 설명과 함께 황박사에게 개복제 후속연구를 권유하였다. 마침내 황박사는 이 제안을 받아들여, 2005년 세계 최초의 복제개인 스너피를 탄생시킬 수 있는 단초를 마련하였던 것이다.
2-3. 당시 황박사는 개복제가 난자의 특수성 때문에 동물종에서 원숭이와 함께 가장 어려운 것으로 인식되고 있어 이를 해결해보고 싶은 과학적 욕구가 있었을 뿐만아니라, 개는 인간과 유사한 질병을 70가지나 공유하고 있어서 개복제를 통한 기초연구는 인간에게 유익한 기초의학적, 생물학적 의의를 지닌 연구가 될 것으로 생각하였다. 신박사는 그동안 이루지 못했던 미씨 복제의 꿈을 황박사가 이룰 수 있도록 음양으로 도왔으며, 이로 인해 이번에는 결국 자신의 꿈도 함께 결실을 맺게 된 것이다.
3. 수암연구원의 개복제 연구 역량
3-1. 2006년 4월 서울대에서 파면되고 4개월에 걸친 검찰수사에 시달리고 나서 황우석 박사와 그를 따르던 20여명의 서울대 연구원들은(현재는 35명) 서울대 실험실을 떠나 2006년 7월 18일 구로동에 있는 어느 건물에 전세를 얻어 간이 실험실을 꾸렸다. 그러나 서울시내에서는 동물실험을 할 수가 없어, 경기도 모처에 있는 친척의 골프장 농기구 창고 한 켠을 베니어합판으로 막고 개의 복제실험에 다시 착수하였다. 그러나 먼지 속에서 더 이상 연구를 지속하기가 어렵다는 것을 알게 된 그 친척은 인근지역에 실험용 건물을 신축하여 황박사팀은 2007년 1월초 이곳에 입주하면서 본격적인 실험에 돌입하게 되었다.
3-2. 국내챔피언 골든리트리버 암수 복제: 몇일 후인 2007년 1월 24일 골든리트리버종의 국내 챔피언 개체로부터 채취한 세포로 복제를 시도한 것이 임신에 성공, 2007년 3월 25일 세포제공견을 연결해주기도 했던 경기도 하남의 송승훈 원장과 수원의 박혁 원장이 참여하여 조산작업을 도와줌으로써 무사히 첫 분만을 하게 된다. 이후 연이어 3두의 암수 리트리버종 복제견이 태어났다.
3-3. 실험동물종 비글종 복제: 이어 연구팀은 의학연구용으로 널리 사용되는 비글종 개를 복제하기로 하였다. 이 소식을 접한 비글종 애호가 협회의 대표자가 자신이 기르던 순수혈통 암수 한쌍을 연구팀에 기증하여, 연구팀이 이들을 유지관리 하면서 복제를 시도하여 2007년 7, 8월에 비글종에서도 역시 높은 복제효율로 5마리가 탄생되었다.
3-4. 대형종 티벳 마스티프 복제연구: 2008년 초반부터는 황우석 박사의 지기들인 중국농업대학과 중국과학원의 핵심 과학자들이 수암연구원을 방문하여 황박사에게 개복제 등 동물실험의 공동연구를 제안하였다. 이들은 그 후에도 몇 차례 더 방문하면서 수암연구팀이 탄생시킨 복제견들을 살펴보고 중국에서 인기리에 수요가 늘고 있는 티벳 마스티프견의 복제와 공동사업을 제안, 상호간의 교차방문이 계속 이어지고 있다. 마스티프 복제견은 2008년 4월 2일부터 5월 3일까지 17두가 탄생하였다.
4. 바이오아트사로부터 공동연구 제의 및 복제미씨의 탄생
4-1. 수암연구원의 연구역량 평가와 미씨 복제 제의: 2007년 7월 중순 미국의 바이오아트사측으로부터 황우석 박사에게 연락이 왔다. 한국을 방문할 기회가 있는데 만날 수 있겠느냐는 내용이었다. 바이오아트사측의 방문단은 프린스턴대 영문학과 출신으로 사장인 루 호손 (Lou Hawthorne), 북경대 출신으로 기술이사인 완지 (Wan Zi) 박사 및 개복제의 계기를 마련해 준 위 신태영 박사 3인이었다. 이들 일행은 수암팀 이외의 다른 국내 복제 연구팀과도 이미 만날 약속이 되어있다며, 수암의 연구시설과 연구현장을 살펴보고 싶다는 요청을 했다. 이들은 2007년 7월 28일부터 3일간 용인에 소재한 수암연구소를 방문하여 그동안 태어나서 자라고 있는 복제견들과 시설을 살펴보고 실험장면을 직접 참관해 보고싶다는 제안을 했다. 수암측에서도 녹음, 녹화, 사진촬영을 하지 않는다는 것을 전제로 이들에게 복제견 실험의 전과정을 참관하게 허락하였다. 이들은 황우석 박사가 직접 집도하는 난자채취 수술, 복제배아 착상수술 및 제왕절개수술의 전 과정을 주시하면서 소요시간을 일일이 측정하였고, 연구진들의 복제실험 과정도 낱낱이 기록하면서 관찰하였다. 그리고 태어난 복제견들의 효율과 유전자검사 기관에서 실시한 일명 “블라인드 테스트”라는 방식으로 검사하여 나온 결과를 꼼꼼히 분석하였다.
4-2. 공동연구계약 체결: 결국 이들은 7월 29일 63빌딩에서 있은 저녁만찬 장소에서 수암측에 정식으로 미씨 복제 프로젝트를 제안하였다. 동시에 자신들은 10여년간 동종 연구분야에 있는 세계적 석학들 및 우수 연구팀들과 유대를 가져오고 있고 직접 방문, 확인도 많이 해 봤기에 이미 수암연구팀의 탁월성을 확신하고 있었다면서 공동연구 계약서 초안을 준비하겠다고 하였다. 바이오아트사측에서는 출국에 앞서 2007년 8월 1일 팔레스호텔에서 수암팀 대표진들과 만나 연구계약을 체결하였다.
4-3. 계약 후속조처: 미국측에서는 가능하다면 크리스마스 선물로 복제 미씨의 모습을 보고 싶다는 희망을 피력했으나, 실험착수전 2002년 7월 26일(월표시를 잘못한 것 아닌가?)에 이미 죽어 동결보관되어 있던 미씨의 체세포 상태의 확인과 이를 안전하게 제공받아 배양해야 하는 문제 등 선결사항 등이 많았다.
4-4. 미씨의 체세포 수령: 최종적으로 미국측은 미씨로부터 추출한 5종의 동결 체세포를 2007년 9월초에 수암팀에 보냈으며, 세포의 성상을 검사한 결과 보관상태가 불량하여 수암팀은 약 1주일간 배양을 통해 사용가능한 세포를 골라내는 작업을 진행했다.
4-5. 첫 실험에서의 임신 성공 및 분만: 1997년도에 시작된 미씨복제연구는 미국 주도로 수행되었던 10년 동안 아무런 성과가 없다가, 수암측에서 2007년 9월 27일 실험에 착수한 첫날(삭제하는 것이 어떤가? 첫실험이라는 말만으로도 충분, 첫날임신이라는 개념이 모호하다) 첫 실험에서 임신이 되었고, 1주일 후의 추가실험에서 연이어 임신이 확인되었다. 이들은 각각 2007년 12월 1일과 12월 4일에 태어났으나 첫 분만 복제 미씨는 태어난지 하루 만에 폐사하였고, 12월 4일에 태어난 두번째 복제 미씨가 결국 건강하게 성장하여 첫 번째 미국행 비행기에 오르게 된다. 이로써 죽은 지 6년이 지난 애완동물의 동결 세포로 다수의 복제개체가 탄생되는 최초의 연구결과를 얻게 되었다.
4-6. 복제미씨 DNA 검증시험: 1, 2호 복제 미씨에 이어 3, 4, 5호까지의 복제 미씨가 연이어 태어나 이들 중 2007년 2월 19일 맨 먼저 미국에 데려간 “미라”에 이어 “친구”와 “사랑”으로 명명된 2호, 3호 복제 미씨는 2008년 4월 22일 2명의 수암측 연구원이 동행하여 미국에 보내졌다. 이들은 4월 23일 먼저 미국에 가있던 1호 미씨 “미라”와 함께 양측 연구진의 입회 아래 동물유전자 검사기관으로는 전 세계에서 가장 정평이 나있는 데이비스 소재 캘리포니아대학교(UC Davis) 수의과대학내 “유전자검사연구소”(Genetic Diagnostic Laboratory)로 옮겨가 대학측이 이들로부터 직접 혈액을 채취하여 유전자 검사를 시행했다.
4-7. 추가적인 미씨 3두의 임신진행: 1, 2, 5호에 이어 3두 (6호, 7호 및 8호)의 대리모에서 추가적으로 임신이 확인되어 6월초의 분만을 대기중인 상태이다. 수암연구원에서는 꾸준한 실험적 요소 분석 및 실험자의 숙련된 실험기법으로 이처럼 향상되는 결과를 보이게 되었다.
4-8. 복제검증결과: 검증결과는 한국내 전문검사업체에서와 마찬가지로 미라, 친구, 사랑은 원래 미씨와 일치되는 유전자를 지녔으며, 난자제공견과는 각각 동일한 모계유래유전자 (mtDNA)를 보이고, 대리모와는 아무런 유전관계가 성립되지 않는다는 사실이 확인되었다. 이로써 각각 완전한 복제 미씨임이 증명된 것이다. 미국을 비롯한 전세계 내노라 하는 과학자들이 10년간 거액의 연구비를 들여 복제하려고 애썼으나 이루지 못했던 미씨 부활의 꿈이 한국의 연구진들에 의해 이루어냈음이 입증된 순간이었다.
5. 복제 미씨 탄생, 가족에게 인도절차
5-1. 한국에서 부활한 미씨 고국으로 돌아가다: 2008년 2월 19일 10시, 한국의 수암생명공학연구원에서 복제된 미씨 (Missy)를 운송하기 위해 미국으로부터 온, 인수팀이 복제미씨 미라와 함께 원래 주인인 존 스펄링 박사 소유의 자가용 비행기편으로 제주국제공항을 이륙, 샌프란시스코공항에 안착했다. 당초 미씨를 인수하고 연구팀에게 감사 인사를 하기 위해 자신이 직접 한국에 오기로 계획했다가 89세라는 고령에 독감과 무릎관절수술 후유증 때문에 서울에 오지 못했던 스펄링 박사가 샌프란시스코공항에 나와 미씨를 맞았다. 미씨 복제 프로젝트가 시작된지 10년, 미씨가 세상을 떠난지 6년만의 감격적인 해후였다.
5-2. 다시 태어나 제주에서의 가족여행: 이에 앞서 미씨는 복제되어 이 세상에 부활한 2007년 12월 4일부터 철저한 보호와 보안 속에서 돌보아졌다. 복제 미씨는 미국으로 돌아가기 전 인수책임자이자 미씨 복제 프로젝트의 제안자였던 루 호손씨와 그의 아들 스카이, 루사장이 설립한 바이오아트사의 한국출신 수석과학자 신태영 박사 등이 한국을 떠나기 전 따뜻하고 경관 좋은 제주에서 며칠간 미씨와 함께 보내고 싶다는 희망에 따라 제주신라호텔에 머물고 나서 미국으로 귀국했다.
5-3. 이들의 제주행에는 수암생명공학연구원의 박병수 이사장과 미씨 복제 프로젝트를 주도한 황우석 박사와 재단관계자 등이 동행했다. 제주에 가는 동안은 물론 미국에 도착할 때까지 미씨는 비행기 멀미를 하지도 않고 그 비행기가 자기 주인의 소유임을 아는 것처럼, 또한 6년 전 미씨가 죽기 전에 자주 탔던 비행기임을 아는 것처럼 기내에서 재롱을 떨며 좌석과 침대를 오가며 여행을 즐기는 모습이었다.
5-4. 복제 미씨들의 작명: 현재 1호 복제 미씨인 미라는 바이오아트사의 루사장과 함께 살고 있으며 2호 미씨 “친구”와 3호 미씨 “사랑”은 원래 주인인 스펄링 박사와 함께 살아가고 있다. 향후 인도될 추가 미씨는 이미 입양희망자가 정해져 있는 것으로 알려져 있다. 이들의 이름은 모두 미국측에서 명명했으며 1호인 미라는 용의 순수한국어인 “미르”에 부르기 쉽게 하기 위해 "a"를 접미어로 붙였으며, 미라가 용인에서 태어났다는 점도 감안한 것이다. 2호 및 3호도 역시 이들을 탄생시킨 한국에 대한 존경과 감사의 의미로서 루사장이 “친구”와 “사랑”으로 명명했다.
6. 복제 미씨의 특성
6-1. 존 스펄링의 감격: 당초 큰 기대를 걸지 않고 농담 삼아 요청했던 “크리스마스 선물”로의 복제 미씨는 2007년 12월 4일에 탄생하여, 크리스마스에는 수암연구팀들과 함께 산타클로스 모자를 쓴채 성탄절을 맞게 되었다. 미라가 젖먹는 모습과 옹아리하는 소리를 녹화자료로 받아본 스펄링 박사는 “원래 미씨의 재롱부리는 모습과 소리가 꼭 닮았다”며 흥분을 감추지 못했다. 노령의 나이로 인해 방한을 할 수 없었던 스펄링 박사는 미라의 인수시기까지 자라는 모습을 보내 달라고 요청하여 수차례에 걸쳐 수암팀이 촬영본을 보내주었다.
6-2. 루 호손의 복제 미씨 평가: 2008년 2월 14일, 전용기편으로 김포공항에 도착한 루사장 일행은 호텔에 여장을 풀자마자 수암연구소로 내려가 복제된 미씨와 상견례를 가졌다. 이미 생후 70일이 지난 미라는 체중이 6kg이 되었고 수암연구소 전체 연구원들의 귀여움을 독차지하고 있을 때였다. 루사장 일행을 만나자 미라는 마치 옛주인을 만난 것처럼 반기며 품에 안겨 재롱을 피워댔다. 루사장과 그의 아들 스카이는 미씨가 죽은지 6년만에 미라를 끌어안고 감격에 겨워하며 따뜻한 정을 나누었다.
6-3. 미씨가 죽기 전 한동안 함께 지내기도 했던 루사장은 미라의 털의 감촉과 고유의 냄새는 물론 애교를 떨때 보이는 옷자락을 물고 좌우로 흔드는 모습까지도 생전의 미씨 그대로라며 어떻게 이런 특성까지 그대로 복제가 되었느냐며 놀라워하였다.
7. 개복제 연구관련 수암연구원의 연구성과
7-1. 수암연구팀은 2007년 3월부터 리트리버종과 비글종의 연이은 복제성공에도 불구하고, 미씨 성공 발표시까지의 보안을 유지하기 위해 이들에 관련된 논문투고 일정도 조정하는 등 극도의 보안을 유지하였다.
7-2. 이번 미씨 복제성공은 스너피 복제를 시작으로 복제기술에 대한 여러 요인들을 꾸준히 탐구하고 개선하여 비로소, 미씨 복제에 이르게 되었다.
7-3. 이러한 여러 품종의 복제견 연구를 기반으로 수태율 및 분만율이 크게 향상된 결과와 품종별, 요인별 복제견 연구결과에 대한 논문을 취합하여 국제 학술지에 제출하였고 후속 절차가 진행 중에 있다.
7-4. 2008년 2월부터는 중국농업대학과 중국과학원 교수들의 제안을 받아들여 티벳마스티프 복제연구에 착수, 첫날 첫 실험에서부터 임신에 성공하여 2007년 4월 한 달 동안에만 6회의 분만에서 대리모당 1~4두를 분만하여 총 17마리의 티벳마스티프 복제견이 태어났다.
8. 복제견 생산의 실용화
8-1. 금번 미씨 복제의 성공의 의미는 생명공학 분야 중, 특히 동물복제분야에서 해외로부터 주문받은 연구 프로젝트를 순수 국내기술로 성공시켜 상용화를 이룰수 있는 기반을 마련하였다는 점에 있다. 미국 연구진이 1997년부터 거액의 연구비를 투입하고도 이뤄내지 못한 연구 프로젝트를 한국의 수암팀이 해결한 것이다.
8-2. 수암팀은 미국과 중국과학계의 엄격한 검증과 현장 확인을 거쳐 인정된 기술을 바탕으로 바이오아트사와의 원활한 상업화 추진을 목적으로 “H Bion"이라는 법인을 설립하였다.
8-3. 이 회사는 황우석 박사를 비롯한 수암의 연구진, 그동안의 재정적 후원자들로 주주를 구성하고, 대표이사는 황박사가 직접 맡고 있다. 그동안 황박사의 친지 등이 설립했다는 바이오 관련 회사들의 상호가 언론에 오르내릴 때마다 자신과 무관함을 공개적으로 밝힐 수도 없어 속앓이를 해오던 차에, 수암연구소의 연구진이 주축이 되어 독자적인 법인을 설립하면서 유사한 사태나 억측이 해소되기를 바라고 있다.
8-4. H Bion사는 건실한 기반이 구축되고 수익모델이 창출되어 국제적 신뢰가 쌓이기 전까지는 주식시장에 직․간접 상장하거나 타 회사와 연계를 하지 않고 오직 기술개발에만 전념할 것이다. 향후 H Bion사는 수암연구원의 연구를 재정적으로 지원할 뿐만아니라, 기금을 조성하여 과학 인력 양성, 복제견 생산연구에 사용된 실험견들의 안락한 사육환경조성, 희귀멸종 동물의 종 보존 연구 등에 기여할 계획이다.
9. 관련 특허 사항
9-1. 2005년 황우석 박사를 발명자 대표로서 서울대 산학재단을 특허권자로 하여 등록한 스너피 특허의 경우 권리의 청구범위가 전기충격의 조건, 융합 조건, 난자회수 시기 등 개 복제를 성공시킨 초기 기술을 바탕으로 한 세부적 특정조건만을 청구사항으로 포함하고 있어 권리범위가 제한적이었으며, 이 기술을 적용했을 경우 실제 복제견 생산 효율은 0.18 %로서 저조한 수준이었다.
9-2. 수암연구팀은 그 후 품종별, 조건별 요인을 분석하고 이를 개선하기 위한 연구를 지속하여 스너피 대비 수십배의 복제성공율 향상을 기할 수 있었으며, 이번 미씨 복제 프로젝트 역시 이러한 향상된 기술이 적용되었다. 수암연구팀은 이와 같이 향상된 기술적 요소를 종합하여 새로운 특허출원을 완료하였다.
9-3. 하지만 포유동물의 체세포 복제분야에는 일명 ‘돌리특허’라 불리우는 원천특허가 돌리를 생산한 PPL사에 의해 한국을 비롯한 영국, 미국, 호주 등에서 특허등록되었었다. 그 후 미국의 제론(Geron)사가 이 특허를 양도 받았으며, 수년전에는 미국의 스타팅라이센스사(Starting Licence)가 이 돌리특허의 50.1%를 인수하였다.
9-4. 정보통신분야에서의 퀄컴특허에 해당하는 이 돌리특허는 포유동물의 체세포복제를 포괄하는 원천특허로서 일단 체세포핵이식이라 는 기술을 적용하는 한 이 돌리특허의 권리범위를 피하기는 어려운 형편이다. 이는 휴대전화분야에서 세계시장을 선도하고 있는 삼성전자가 퀄컴측에 막대한 로열티를 지불해야 하는 것과 마찬가지 이치이다.
9-5. 이번에 수암측에 미씨복제를 의뢰한 바이오아트사 측에서는 수암측의 기술력을 신뢰하고 이를 상업화로 발전시키고자 돌리특허의 소유권자인 스타팅라이센스측에 개와 고양이 및 멸종위기 동물복제에 대한 전용실시권을 획득하기 위해 노력해 왔다.
9-6. 이에 스타팅라이센스사 측은 수암연구팀의 인력, 시설, 그 동안의 개복제 실적, 잠재적 능력 등을 면밀히 검토, 평가하여 최근 수암측을 실시권자로 포함시킨 전용실시권을 바이오아트사에 설정하였다.
9-7. 이와 같은 과정을 거치면서 바이오아트사는 원천특허에 대한 전용실시권을, 수암연구원은 개 복제에 관한 특수기술을 보유하고 있음을 상호 인정하고 공동 상업화에 이르게 되었다.
美 개복제 전문기업, 무료 복제당첨행사 ‘골든 클론 기브어웨이’ 발표
뉴시스 | 기사입력 2008.06.02 12:26
-- 행운의 가족에게 무료 개복제 서비스 제공키로 --
-- 로 호돈 바이오아트 최고경영자, 직접 전화 및 대면 인터뷰 --
바이오아트 인터내셔널(BioArts International, 이하 '바이오아트')과 베스트 프렌즈 어게인(Best Friends Again) 프로그램은 자신의 개가 복제되어야 하는 가장 훌륭한 이유를 제시하는 개 주인에게 무료 개복제 서비스를 제공하겠다고 30일 발표했다.
이 웹 기반 당첨행사는 전세계 누구에게나 참여 기회가 주어지며 당첨자는 사랑하는 자신의 개를 무료로 복제할 수 있게 된다. 바이오아트가 당첨자의 개 복제와 관련한 모든 과학, 운송, 복제 비용을 부담하고 복제된 개를 당첨자의 집까지 보내준다.
바이오아트 로 호돈(Lau Hawthorne) 최고경영자는 "최근 6월 18일에 시행될 베스트 프렌즈 어겐 경매를 발표했다. 최고가 입찰자 다섯 명에게 개복제 서비스를 판매할 계획이다. 개를 너무 사랑하지만 베스트 프렌즈 어겐 경매에 참여할 경제적 여유가 없는 사람들로부터 많은 이메일이 답지했고, 바이오아트 직원들을 감동시켰다. 이 이메일 중 매우 특별한 개 이야기를 담은 것도 많았는데, 그 개들 중 살 날이 얼마 남지 않은 개들이 많았다"고 밝혔다.
골든 클론 기브어웨이(Golden Clone Giveaway)에 참여하려면 바이오아트가 자신의 개를 복제해 주어야 하는 이유를 담은 4,000자(약 500단어)짜리 에세이와 자신의 개 사진 한 장만 업로드하면 된다.
신청서는 6월 10일 화요일까지 접수되어야 하며, 당첨자는 6월 13일 금요일에 발표된다. 컴퓨터 소프트웨어가 자격요건에 맞는 신청자 중 200명을 임의 선정하며, 바이오아트 선정팀이 200명을 예비심사해서 10명을 선정한다. 다양한 분야의 전문가 심사단이 최종 당첨자를 선정한다. 골든 클론 기브어웨이에 관한 상세정보는 www.bestfriendsagain.com/goldenclonegiveaway에서 찾아볼 수 있다. 이 캠페인은 법적으로 동물 복제가 금지 및 제한된 지역에서는 무효이며 연방, 주, 현지 법규에 따른다.
베스트 프렌드 어겐 프로그램과 6월 18일 인터넷 경매에 대한 상세정보는 www.bestfriendsagain.com에서 확인할 수 있다. 바이오아트에 대한 상세정보는 www.bioarts.com에서 구할 수 있다.
바이오아트는 개, 고양이 및 멸종위기 동식물을 복제 할 수 있는 전세계 유일한 라이선스를 확보하고 있다. 스타스 라이선싱(Start Licensing, Inc.)이 부여한 이 라이센스는 복제 양 돌리를 만들어낸 핵치환 배아복제 줄기세포(somatic cell nuclear transfer, SCNT) 복제기술을 개발한 로슬린 연구소(Roslin Institute)가 보유한 특허에 적용된다.
바이오아트 인터내셔널은 전세계 반려 동물, 우수 축산 및 인간 게놈 연구 분야 등 미개발 시장에 주력하는 신생 바이오기술 업체다. 베스트 프렌드 어겐 프로그램은 개복제 부문에 있어 세계 최고의 연구팀과 선두적인 기술을 보유한 한국의 바이오아트와 수암생명공학연구원(Sooam Biotech Research Foundation)이 공동 추진 중이다.
바이오아트의 로 호돈(Lou Hawthorne) 최고경영자와의 전화인터뷰는 30일 오전 11시 3분에서 오후 5시 30분까지 가능하다. 직접 대면 인터뷰는 요청 시 이루어질 수 있다.
인터뷰 신청은 카일리 러셀(Kiley Russell)이 담당하며 연락처는 사무실이 (415) 227-9700, 휴대폰이 (415) 595-4341이다.
[본 보도자료는 해당 기업에서 원하는 언어로 작성한 원문을 한국어로 번역한 것이다. 그러므로 번역문의 정확한 사실 확인을 위해서는 원문 대조 절차를 거쳐야 한다. 처음 작성된 원문만이 공식적인 효력을 갖는 발표로 인정되며 모든 법적 책임은 원문에 한해 유효하다.]
▲ 연락처
바이오아트 인터내셔널 홍보
카일리 러셀(Kiley Russell), 415-227-9700 (사무실)
휴대폰: 415-595-4341
상업적으로 개를 복제하기로 발표한 BioArts사의 홈페이지 내용을 소개합니다. 자세한 내용은 바이오아트사의 홈페이지를 방문해서 확인하세요.
[Best Friends Again] Hompage
1. cloning missy (미씨 복제)
1-1 Background: Missyplicity Project 배경 : 미씨 복제 연구
1-2 Missy: Accomplished! 미씨 : 복제 완료
1-3 Meet the Missy Clones 미씨 복제견을 만나다.
1-4 A Rose Is a Rose 똑같다.
1-5 About the Original 복제 대상견 미씨에 대해
2. About Cloning 복제란?
2-1 Overview 개관
2-2 Scientific Process 과학적 절차
2-3 Challenges Unique To Dog Cloning 개 복제 특유의 어려움
2-4 Our Scientific Team 수암생명공학연구소
2-5 Patent Rights 특허권
2-6 Resemblance 유사성
2-7 Social Benefits 사회적 혜택
2-8 FAQs 자주 묻는 질문들
3. Auction Information 경매 정보
3-1 Overview 개관
3-2 Qualification Criteria 품질 보증
3-3 Registration Process 등록 절차
3-4 Winner's Process 낙찰자
3-5 Guarantees 보증
3-6 Terms & Conditions 계약과 조건
4. News 소식
4-1 Press Releases 보도자료
4-2 Recent Coverage
5. Media Tools 홍보 자료
5-1 Stills 사진
5-2 Video 동영상
5-3 Documents 문서
6. Contact
6-1 Contact Us
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7. Privacy Policy
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티벳마스티프는 사자를 닮았다고 해서 ‘사자개’로 불리는 중국의 희귀종 개다. 이 개는 중국에서도 찾기 힘든 멸종단계 품종으로 마리당 10억여원에 거래되고 있으며, 현재는 베이징에 있는 장오연구소에서 10여 마리를 보호 중인 것으로 알려지고 있다.
황 박사팀은 이번 복제작업이 중국과학원의 요청에 따라 이뤄진 것으로 지난 4월부터 모두 17마리를 복제하는 데 성공했다고 밝혔다. 한 마리의 대리모에서 4마리의 복제 마스티프가 분만된 경우도 있었다는 게 연구원의 설명이다.
연구팀은 DNA 분석 검증 전문회사인 코젠바이오텍이 유전자검사를 통해 17마리 모두 복제개로 확인했다고 주장했다. 그러나 이번 연구성과에 대한 논문은 아직 나오지 않았다.
- ▲ 연합뉴스
연구에 참여한 충북대 현상환 교수는 “중국과학원 교수들이 복제 대상 개의 세포를 가지고 황 박사를 직접 찾아와 복제해줄 것을 요청했다”면서 “이 연구결과에 대한 다수의 논문을 국제 학술지에 투고했고 일부는 게재가 결정됐다”고 말했다.
| 줄기세포 비즈니스 뜬다 | ||||||||||||||||||
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온 나라를 충격으로 몰아넣었던 ‘황우석 사태’가 발생한 지 2년여가 지났다. 복제배아줄기세포 연구의 선두주자로 각광을 받았던 황우석 박사로 인해 난치병 환자들은 물론 전 국민이 과학 선진국이라는 자긍심을 가졌었다. 하지만 논문과 줄기세포 자체가 조작된 것으로 밝혀지면서 국민들의 실망은 물론, 국내 줄기세포 학계가 나라 안팎에서 신뢰를 잃었다. ‘황우석 파동’으로 바닥으로 몰렸던 한국의 줄기세포 연구와 관련 비즈니스는 어떨까. 황우석 사태 이후 일반 국민들 사이에선 ‘한국의 줄기세포 연구와 사업은 끝났다’는 생각이 자리를 잡고 있다. 하지만 관련 학계와 업계를 중심으로 줄기세포 연구와 사업화가 다시 기지개를 켜고 있다. 줄기세포 연구는 크게 성체줄기세포와 배아줄기세포 연구(잠깐용어 참조)로 나뉜다. 황우석 박사가 시도했던 방법은 체세포 복제를 통해 줄기세포를 뽑는 배아줄기세포다. 체세포의 일종인 인간 피부세포의 핵을 빼 난자에 집어넣은 뒤 배양하는 방식이다. 이 방법을 통하면 이론적으로 환자 맞춤형 줄기세포를 만들 수 있다. 환자의 피부세포를 떼어내 난자에 이식한 후 배아 상태에서 줄기세포를 추출하면 된다. 하지만 황 박사가 연구 결과를 조작한 것으로 밝혀진 이후 한국에선 체세포 복제를 통한 줄기세포 연구가 사실상 중단된 상태다. 반면 수정란을 이용한 배아줄기 및 성체줄기세포 연구는 체세포 복제의 대안으로 주목받으면서 연구와 신약개발 등이 꾸준히 진행돼 왔다. 줄기세포 연구 현황
김동욱 연세대 교수는 “배아줄기세포를 기준으로 보면 국내 연구개발 능력이 세계 7~8위권 수준”이라면서 “줄기세포 배양과 분화 부문에선 세계 최고 수준에 올라 있다”고 밝혔다. 정형민 포천중문의대 교수(차바이오텍 대표)팀은 지난해 인간 배아줄기세포를 이용, 동물 유래물질을 넣지 않고 혈관세포로 분화시키는 기술을 선보였다. 이 연구 결과는 미국심장학회(AHA)가 발간하는 순환기 분야의 세계적 학술지인 ‘순환(Circulation)’에 게재됐다. 정 대표는 “향후 2∼3년 안에 인간배아 줄기세포를 이용한 세포치료제를 개발, 혈관 이상으로 인한 질병 치료에 활용할 계획”이라고 밝혔다. 김동욱 교수팀은 생쥐와 인간 배아줄기세포를 세계 최고 순도(85% 이상)의 도파민 신경세포로 분화시키는 데 성공했다. 김동욱 교수는 “국내 연구자들이 인간 배아줄기세포 분야에서 활발한 연구와 논문 발표 등을 진행하면서 황우석 사태 이후 불거진 불신 문제는 많이 사라져 가고 있다”고 말했다. 현재 배아줄기세포를 이용한 새로운 치료법이나 신약은 임상 전 개발 단계다. 최근 미국에서 척추질환과 황반변성 등의 질환에 적용하는 임상을 준비하는 수준. 정형민 대표는 “국내에서 배아줄기세포를 이용한 치료의 임상은 2~3년 정도 후에나 시작이 가능할 것으로 본다”면서 “배아줄기세포를 활용한 임상에 호의적인 여건이 형성되고 있어 활성화는 시간문제”라고 낙관했다. 성체줄기세포 연구는 바이오벤처를 중심으로 일부 분야에서 진행 중이다. 임상분야만 놓고 보면 배아줄기세포에 비해 앞서나간다. 특히 윤리적인 측면에서도 큰 문제가 없어 앞으로 연구개발과 임상적용이 더욱 확산될 가능성이 높다. 이용규 메디포스트 팀장은 “제대혈 보관과 이를 통한 연구 등 기술은 세계적 수준에 이르렀다”면서 “이를 통해 성체줄기세포를 이용한 치료제 임상이 진행 중”이라고 말했다. 줄기세포 사업화 줄기세포를 이용한 사업화 중 가장 각광받는 분야는 치료제. 제약분야 보고서인 ‘제인 파마바이오텍 리포트’에 따르면 줄기세포 치료제는 연평균 18.5%씩 성장하는 고성장 산업이다. 2015년에는 줄기세포치료제시장 규모가 865억달러에 이를 전망이다. 앞서 성체줄기세포를 이용한 치료제 중 식약청에서 허가를 받은 기업은 메디포스트, 세원셀론텍, FCB파미셀 등 3곳이다. 제대혈 유래 연골 치료제 ‘카티스템’(메디포스트), 조혈모세포 생착치료제 ‘프로모스템’(메디포스트), 골수에서 뽑은 줄기세포를 활용한 골절 치료제 ‘오스템’(세원셀론텍) 등이 대표적. 카티스템은 임상 1·2상을 마치고 3상에 들어갈 예정이다. 조만간 상업화도 가능할 것으로 보인다. 이용규 팀장은 “세포 배양을 통한 제품의 대량생산이 가능해 상업성이 큰 것이 장점”이라면서 “2010년 정도면 관련 매출이 본격화할 것”이라고 말했다. 메디포스트는 또한 프로모스템의 임상 실험 승인을 받아 1·2상을 진행 중이며, 뇌졸중 치료제 ‘뉴로스템’은 연구자 임상 실험을 완료한 상태다. 골수유래 뼈세포 치료제인 ‘오스템’은 임상을 마쳐 식품의약품안전청에 보고서를 제출했다. 올 상반기에 제품 허가를 기대하고 있으며, 골절 질환 이외에도 적응증을 확대하기 위한 다양한 연구도 진행 중이다. 이 밖에 골수유래 뇌졸중 치료제 ‘MSC1’(FCB파미셀)은 임상 3상, 심근경색치료제 ‘MSC2’(FCB파미셀)는 임상 2·3상을 각각 진행 중이다. 서민석 FCB파미셀 부사장은 “임상이 순조롭게 진행 중이어서 상품화도 기대하고 있다”고 말했다. 연구자 임상이나 연구개발이 진행되고 있는 것은 더 많다. 알앤엘바이오는 사람의 지방세포로부터 줄기세포를 추출, 활용하는 기술을 적극적으로 개발하고 있다. 알앤엘바이오 측은 “임상이 승인된 건으로 바스코스템(버거씨병)이 있으며 강남성모병원 백상홍 교수팀이 임상 연구 중”이라고 밝혔다. 배아줄기세포를 이용한 치료제 개발은 5~6년 이후에나 돼야 본격적인 모습을 드러낼 것으로 학계에선 내다본다. 녹십자는 (재)목암생명공학연구소, 삼성서울병원과 함께 골수유래 중간엽 줄기세포를 이용한 뇌졸중 세포치료제를 개발하고 있다. 차바이오텍은 독일 라이프치히대와 공동으로 뇌조직에서 유래한 줄기세포를 활용해 파킨슨병과 뇌졸중 치료제를 개발 중이다. 내년에 임상에 들어간다는 목표. 제대혈 줄기세포로는 요실금과 간 질환 치료제를 개발하고 있다. 정형민 대표는 “배아줄기세포를 활용해 심혈관 치료를 위한 연구도 하고 있다”면서 “현재는 임상등급 줄기세포를 늘려 ‘인간 배아줄기세포은행’을 만드는 데 역량을 기울이고 있다”고 말했다. 치료제와 더불어 화장품, 건강식품 등에 활용하는 방안도 모색되고 있다. 알앤엘바이오는 태반 줄기세포를 배양하는 과정에서 얻은 단백질을 국제화장품원료집(ICID)에 등재했다. 이를 토대로 각종 주름예방과 탄력 강화 화장품의 상용화를 추진한다고 덧붙였다. 국내에서는 그러나 태반 유래물질을 화장품 원료로 사용하는 것이 법적으로 금지돼 있다. 식물성 줄기세포도 등장했다. 아모레퍼시픽은 식물성 줄기세포를 응용한 ‘플랜트 스템 셀’ 라인을 선보였다. 그동안 줄기세포라면 동물성을 생각했으나 아이오페는 브랜드 의미에 맞춰 식물성 줄기세포 추출물을 화장품에 사용했다. 피부 성체줄기세포를 활성화시켜 피부의 탄력을 높인다는 게 아모레퍼시픽 측 주장이다. 줄기세포 시장전망 일부 치료제의 임상과 더불어 줄기세포 연구와 관련 산업에 대한 관심이 다시 높아지고 있지만, 지나친 기대는 금물이라고 전문가들은 지적한다. 김동욱 교수는 “임상단계에 있다고 당장 치료제로 이어지는 것은 아니다”면서 “논문과 국제 특허, 로열티로 이어졌을 때 치료제 등 상품 개발에 성공했다고 평가할 수 있다”고 말했다. 단순히 임상을 하거나, 할 예정이라고 해서 실질적인 성과로 이어지지는 않는다는 설명이다. 줄기세포를 이용한 비즈니스가 활성화되는 데는 최소 5~6년이 걸릴 것이란 지적도 나온다. 증권사 바이오담당 애널리스트 K씨는 “관련 주식들이 황우석이나 치료제 개발 얘기만 나오면 들썩거리지만 일시적인 경우가 대부분”이라면서 “업체의 기술수준이 어느 정도인지, CEO가 어떤 사람인지 주의 깊게 살펴봐야 한다”고 조언했다. 상용화를 서두르기보다는 기초연구에 좀 더 매진해야 한다는 주장도 같은 맥락. 김동욱 교수는 “줄기세포와 관련된 사업화는 조심스런 접근이 필요하다”면서도 “줄기세포가 신약개발과 질병연구에 획기적인 기여를 하는 것은 분명한 만큼 정부 차원에서도 적극적인 지원이 필요하다”고 지적했다. 정부의 지난해 줄기세포 연구 지원 예산은 340여억원으로 전년에 비해 증가했지만, 국내총생산(GDP) 대비 투자액은 미국대비 20분의 1에 불과한 것으로 알려졌다. 양윤선 메디포스트 사장은 “한국의 줄기세포 기술력은 세계적인 수준이지만 줄기세포 연구과정에 대한 철저한 검증과 책임지는 풍토가 조성되지 않는다면 제2의 황우석 사태가 언제든 발생할 수 있다”면서 “기초연구에 필수적인 데이터 등에 관한 국가 차원의 통합 관리가 중요하며 기초적인 여건을 만들어 나간다면 관련 산업의 미래는 밝다”고 밝혔다. 잠깐용어 ·줄기세포：모든 세포와 조직을 만들어 내는 기본적인 세포를 말한다. 난자와 정자가 결합된 수정란은 분열을 거듭하면서 세포 수가 늘어나게 된다, 줄기세포는 이 과정에서 어떤 세포가 다리가 될지, 뇌는 어떤 세포가 될지 정해지지 않은 시기의 ‘미분화 세포’다. 우리 몸의 근육과 뼈·내장·뇌·피부 등 신체 각 기관조직으로 전환될 수 있는 분화능력을 가진 줄기세포는 사람의 배아를 이용해 만들 수 있는 ‘배아줄기세포’와, 혈구세포를 끊임없이 만드는 골수세포와 같은 ‘성체줄기세포’로 나뉜다. ·배아줄기세포：‘배아’는 일반적으로 수정란이 수정된 후 조직과 기관으로 분화가 마무리되는 8주까지의 단계를 가리킨다. 배아는 보통 5∼7일 동안 세포분열을 거쳐 100∼200여개의 세포로 구성된 ‘배반포기배아’로 자궁에 착상하게 되며 계속해서 세포분열과 분화 과정을 통해 인간 개체로 발생하게 된다. 배아줄기세포는 착상 직전의 배반포기배아나 임신 8∼12주 사이에 유산된 태아에서 추출한 줄기세포를 의미하는 것으로 인체를 구성하는 모든 세포로 분화가 가능하다. 이 과정에서 줄기세포의 분화를 억제시켜 210여개의 장기로 발달할 수 있는 능력을 가진 원시세포로 유지시킨 상태를 ‘배아줄기세포주’라고 한다. ·성체줄기세포：배아줄기세포와 달리 사람의 지방, 골수, 태반, 탯줄혈액(제대혈) 등에서 얻을 수 있다. 혈액을 구성하는 백혈구나 적혈구 세포처럼 정해진 방향으로만 분화하는 특성이 있다는 게 학자들의 설명이다. 최근에는 신경줄기세포를 근육세포, 간(肝)세포, 심장세포로 전환할 수 있음이 알려지면서 성체줄기세포를 이용한 다양한 질병 치료 가능성도 밝혀지고 있다. 【 ‘줄기세포 보관’ 붐 일으킨 알앤엘바이오 】
= 지난해부터 ‘줄기세포 보관’ 사업을 시작한 라정찬 알앤엘바이오 사장(45)은 ‘젊은 줄기세포’를 맡겨 놓은 뒤 건강에 이상이 생겼을 때 꺼내 이용하면 건강하게 100세 이상을 살 수 있다고 강조한다. 식품의약품안전청으로부터 임상 실험 이상의 인가를 받아 현재 운영 중인 ‘줄기세포 보관’ 사업의 대상은 크게 4가지다. 태반·지방·골수·제대혈 줄기세포가 그것으로, 이 가운데 알앤엘바이오는 태반과 지방 줄기세포를 추출한 뒤 다량으로 배양해 보관하는 사업에 특화했다. 라 사장은 “태반과 지방 줄기세포가 골수와 제대혈 줄기세포에 비해 효능이 뛰어나고 비용도 저렴하다”고 자랑한다. 줄기세포 보관 사업을 한 지 1년 만에 회원은 3000명으로 늘었고, 올해까지 3만명을 기대한다. 줄기세포 보관은 아무나 할 수 있는 사업이 아니다. 줄기세포를 분리해 배양할 수 있는 특허기술을 갖고 있어야 하고, 15년 동안 마이너스 196도에서 보관해 원상회복시킬 수 있는 기술을 보유해야 한다. 알앤엘바이오는 서울대와 협력해 관련 기술을 개발했고, 의약품 제조품질 관리기준(GWP)에 맞는 생산시설을 갖췄다. 태반이나 지방에서 줄기세포를 추출해 알앤엘바이오가 운영하는 ‘바이오스타(www.biostar.co.kr)’에 맡기면 15년 동안 배양한 줄기세포를 보관해준다. 보관비용은 140만원에서 350만원 사이다. 보관자들은 주로 퇴행성 관절염이나 버거씨병(피가 흐르지 않아 발이 썩어 들어가는 병)을 앓게 됐을 때 배양된 줄기세포를 꺼내 주사를 맞음으로써 치료에 도움이 된다. 요즘 들어선 건강과 미용 목적으로도 많이 이용한다. “1년에 2회 정도 보관해둔 줄기세포를 몸에 투입하면 회춘 주사를 맞는 기분이 듭니다. 줄기세포가 저절로 몸에 이상이 있는 곳을 찾아가 기능을 정상화시켜주지요.” 버거씨병에 대한 임상실험은 현재 강남성모병원에서 진행 중이고, 퇴행성관절염에 대한 임상실험 또한 5월 중에 식약청 승인이 떨어지면 서울시립 보라매병원에서 시행할 예정이다. 이 대목에서 라 사장은 의료허브를 성공시키려면 자신의 줄기세포에 한해 임상 인가와 동시에 상업화할 수 있게 해줘야 한다고 강조한다. “일본, 홍콩, 싱가포르 등에서는 가능한데 왜 한국에선 규제하는지 모르겠어요. 한국의 줄기세포 연구가 세계 최고 수준이기 때문에 만약 상업화를 허용하면 외국인의 의료관광이 대폭 늘어날 수 있습니다.” 라 사장은 줄기세포를 미용제품으로 상품화하는 데 부쩍 관심을 쏟는다. 얼마 전 미국화장품협회로부터 알앤엘바이오가 개발한 태반줄기세포 단백질을 화장품으로 만들 수 있는 조건을 충족시킨 게 결정적 계기가 됐다. 라 사장은 요즘 들뜬 분위기다. “기술료와 원료를 공급하는 조건으로 현재 미국 화장품 제조사와 협상 중이고, 줄기세포를 활용한 대머리 치료 프로그램도 운영 중이죠.” [이제경 기자 / 김병수 기자] [본 기사는 매경이코노미 제1456호(08.05.21일자)에 게재된 기사입니다] | ||||||||||||||||||
